Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate

Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate è un programma di ricerca IFOM coordinato da Alberto Bardelli e dedicato allo studio delle differenze genetiche nei tumori e delle opportunità di cura che possono derivare da questa complessità.

Tanto storica quanto quella del sequenziamento del genoma umano, l'impresa di sequenziare i genomi tumorali sta volgendo al termine e ha già rivelato informazioni importanti.

È ormai noto che i geni del cancro, quelli che una volta mutati spingono con forza la cellula alla trasformazione tumorale, sono un numero ristretto.

Si sa anche, però, che il quadro biologico è reso estremamente complesso dalla varietà di modi in cui mutazioni distinte possono combinarsi, tra loro e ad assetti normali, nel dare origine a tumori differenti, allo stesso tipo di tumore in pazienti diversi e a cellule disuguali all'interno della medesima massa tumorale.

Le implicazioni cliniche di questa eterogeneità sono rilevantissime.

Tumori apparentemente simili all'esame del tessuto malato, e per questo trattati alla stessa maniera, possono in realtà rivelarsi entità dissimili da un punto di vista molecolare, rispondere in modo differente alle terapie e avere esiti diversi.

Per una medicina di precisione, quindi, il profilo genetico del tumore è un elemento essenziale nella lotta al cancro di ogni singolo paziente.

Allo studio della complessità dei quadri genetici tumorali e delle loro conseguenze sulla diagnosi e sulla terapia del cancro IFOM dedica il programma Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate, operativo presso l'Istituto per la Ricerca e Cura del Cancro di Candiolo.

Alla guida di Alberto Bardelli, l'unità di ricerca impegnata nella sua realizzazione studia i tumori solidi e in particolare quelli del colon-retto per:

analizzare il profilo genetico delle cellule tumorali;

seguirne l'evoluzione durante il corso della malattia, nelle sue diverse fasi e in seguito ai trattamenti;

capire come il profilo genetico del tumore possa influenzare la risposta del singolo paziente ai trattamenti farmacologici per guidare di conseguenza la scelta delle terapie.

 

Il programma di ricerca IFOM Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate studia i tumori solidi e in particolare quelli colon-rettali per capire in che modo il loro quadro genetico influenzi la risposta del paziente a trattamenti mirati, per arrivare a personalizzarne la cura.

Quasi tutti gli organi e i tipi cellulari dell'organismo a rischio e centinaia di forme distinte, ma una comune origine: il cancro è essenzialmente una malattia del genoma.

È qui nel genoma, infatti, che possono accumularsi, nel corso della vita di una persona, le mutazioni che trasformano le sue cellule da normali in maligne.

È sempre nel genoma - nella combinazione particolare di alterazioni genetiche che il DNA sviluppa durante la trasformazione e la progressione tumorale - sta ciò che può rendere tanto diverse due forme distinte di cancro quanto due cellule maligne dello stesso tumore, in seguito alle moltiplicazioni cellulari incontrollate che accrescono la sua massa.

Nel genoma tumorale, quindi, si trovano tracce importanti per comprendere meglio la biologia del cancro, tratti caratteristici per riconoscerne con precisione le diverse forme e per prevederne il decorso clinico, come anche elementi per individuare bersagli specifici, addosso ai quali progettare farmaci distruttivi che agiscano in modo mirato e non più indiscriminato.

Un simile farmaco innovativo, cosiddetto intelligente, può cambiare radicalmente le prospettive di cura di una forma tumorale.

Il suo successo, però, dipende non solo dalla presenza del suo bersaglio nel tumore, ma anche dal contesto genetico in cui si trova ad agire e che può contribuire a far emergere, perché questo potrebbe influenzare la risposta delle cellule malate al trattamento.

Un esempio emblematico è quello dei farmaci che prendono di mira il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) nel trattamento dei tumori metastatici del colon-retto.

In questi tumori, come in molti altri, EGFR è responsabile dell'accensione di cascate di segnali che spingono le cellule maligne alla proliferazione incontrollata, a indurre la formazione di vasi dedicati alle esigenze tumorali e a invadere altri organi e tessuti.

Bloccarlo significa spegnere tutto questo, ma poiché esso rappresenta solo uno degli ingranaggi del complesso meccanismo da cui dipendono le proprietà maligne di questi tumori, potrebbero esserci altri elementi a valle che, stravolti da mutazioni, permetterebbero di aggirare una sua eventuale inattivazione, annullando così i benefici del trattamento.

La stessa via di segnalazione, quindi, in pazienti diversi, ma anche in cellule tumorali differenti appartenenti allo stesso paziente, potrebbe mediare la sensibilità del tumore al farmaco o la sua capacità di resistergli.

 

Molto di quello che oggi si sa su sensibilità e resistenze (primarie e acquisite durante il trattamento) dei tumori metastatici colon-rettali ai farmaci antagonisti dell'EGFR si deve agli studi condotti da Alberto Bardelli e dalla sua équipe.

Molto ancora, però, rimane da indagare per sviluppare strategie che permettano di superare gli ostacoli che incontrano le terapie a bersaglio molecolare e ottimizzare i trattamenti.

Per questo il primo obiettivo del programma di ricerca IFOM Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate coordinato dallo scienziato è analizzare i quadri genetici dei tumori e trovare correlazioni, chiamate farmacogenomiche, tra profilo di attività dei farmaci e profilo genetico delle cellule maligne.

Questo significa anche indagare a fondo le basi molecolari della resistenza ai diversi trattamenti e i suoi meccanismi di insorgenza.

Il fine ultimo degli studi condotti dallo scienziato è fornire strumenti efficaci per distinguere meglio e prima i diversi tumori solidi, in primis quelli del colon-retto, e determinare in base alle differenze genetiche la giusta sequenza o combinazione di terapie da utilizzare per progettare un attacco multiplo a più bersagli, che superi le limitazioni di una singola strategia terapeutica. 

 

L'unità di ricerca impegnata nel programma Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate utilizza nei suoi studi diversi approcci di genetica molecolare e biologia cellulare.

L'impiego di modelli cellulari di cancro che ripropongono gli stessi tratti molecolari mostrati nell'organismo dai tumori di interesse permettono di studiare in dettaglio diversi aspetti della biologia tumorale, come i segnali che spingono la proliferazione incontrollata, e di valutare in questi contesti l'efficacia di diverse terapie anticancro.

I profili genetici e molecolari dei pazienti, invece, vengono ricostruiti impiegando alcune tra le più avanzate tecnologie per lo studio dei genomi, in particolare la metodica di sequenziamento del DNA di ultimissima generazione che permette di sequenziare l'intero genoma in brevissimo tempo.

Fino a qualche tempo fa era possibile condurre questo genere di studi solo su campioni di tessuto malato prelevati dal paziente utilizzando metodi invasivi come la biopsia.

Bardelli e il suo team sono stati impegnati negli ultimi anni a trovare il modo di ottenere lo stesso tipo di informazioni da un semplice prelievo di sangue, analizzando i frammenti di DNA che vengono rilasciati dal tumore nel torrente sanguigno. In questo modo è possibile monitorare più facilmente ed efficacemente l'evoluzione dei profili genetici delle cellule maligne e della malattia in seguito ai trattamenti, come dimostrato dallo scienziato nel caso dei tumori colon-rettali.

L'aspetto clinico, le ricerche effettuate su campioni provenienti dai pazienti e la collaborazione con gli oncologi medici sono l'elemento caratterizzante di questo programma. Lo scambio e il confronto continuo tra biologi, genetisti e medici garantisce quell'approccio multidisciplinare al problema cancro fondamentale per affrontarne la complessità e per trasferire il più rapidamente possibile alla pratica clinica le conoscenze acquisite con la ricerca.

 

I progressi nello studio dei genomi tumorali stanno sempre più rivelando che, anche tumori molto simili all'esame istologico possono celare una notevole eterogeneità dal punto di vista molecolare, che si traduce in variazioni negli esiti della malattia e in una diversa risposta dei pazienti ai trattamenti farmacologici, anche i più mirati.

La possibilità di sviluppare strategie d'attacco che intervengano con precisione a risolvere il problema del singolo paziente, quindi, si basa essenzialmente sulla capacità di combinare le informazioni istopatologiche classiche sul suo tumore con quelle genetiche e molecolari.

Un esempio di quello che viene considerato oggi un passo avanti nella direzione della medicina personalizzata riguarda il trattamento dei tumori del colon-retto.

Fino a qualche anno fa i pazienti con metastasi di questo tumore venivano trattati con farmaci mirati contro EGFR e solo un 10 - 20 % di essi ne beneficiava.

Oggi sappiamo il perché, nella maggior parte dei tumori del colon sono presenti alterazioni molecolari (le più frequenti delle quali sono le mutazioni in KRAS e BRAF) che impediscono la risposta alle terapie anti EGFR. Applicando queste conoscenze alla pratica clinica i pazienti vengono ora selezionati in base ad almeno uno di questi parametri.

Grazie anche al lavoro di Bardelli, inoltre, si sa che quando emergono - in seguito al trattamento - cellule maligne che presentano la mutazione specifica per cui viene selezionato, il paziente smette di rispondere alla cura perché il tumore sfugge al blocco imposto dal farmaco.

Una simile evoluzione dipende da precisi eventi biologici che lo scienziato ha scoperto e che rappresentano il presupposto per sviluppare eventualmente strategie per prevenirla o contrastarla.

Questa e altre conoscenze prodotte attraverso il programma di ricerca IFOM Genomica dei tumori e terapie anticancro mirate coordinato da Alberto Bardelli, trasferite alla pratica clinica, possono contribuire in maniera significativa a migliorare la diagnosi e il trattamento dei tumori.