Intelligenza Artificiale e Biologia dei Sistemi

La nostra ricerca combina tecniche di intelligenza artificiale e biologia dei sistemi per decodificare come le reti biologiche vengano riorganizzate in malattie come il cancro, dove le cellule tumorali evolvono e interagiscono all'interno di un microambiente complesso e dinamico.

Cerchiamo di identificare le reti geniche e le "firme" che ci permettano di comprendere come le cellule normali riorganizzano i loro circuiti molecolari per diventare cellule tumorali, e come esse rispondono alle caratteristiche del microambiente, ad esempio i bassi livelli di ossigeno (ipossia) o i segnali provenienti da cellule non tumorali. Questo ci aiuta a comprendere l’evoluzione del cancro, la sua eterogeneità e a prevedere le strategie terapeutiche più appropriate. Più specificamente, nel cancro e in altre malattie complesse, lo sviluppo della resistenza ai farmaci è una delle principali cause che limitano l'efficacia delle terapie mirate sulla sopravvivenza complessiva dei pazienti. La terapia combinata con più farmaci è una opzione interessante, ma le strategie sperimentali per valutare le possibili combinazioni sono ostacolate dall'incremento continuo del numero di farmaci. Gli approcci computazionali sono stati determinanti nell'affrontare questa sfida, ma la loro efficacia è stata limitata dalla mancanza di un framework in grado di modellare le interazioni tra i tre principali fattori che influenzano la resistenza terapeutica: a) selezione di cloni resistenti, b) adattabilità delle reti di segnali genetici nel tempo, e c) un microambiente tumorale protettivo e ipossico. Per affrontare questa sfida, il nostro programma si concentra su quattro attività principali:

1. Modellizzazione della Complessità del Microambiente Tumorale

Grazie a un finanziamento del Consiglio Europeo della Ricerca, abbiamo sviluppato un framework che combina il Modello Basato sugli Agenti (Agent-Based Modeling, ABM), una potente tecnica computazionale, con la modellizzazione delle reti geniche. Questo framework si presta particolarmente a modellare popolazioni eterogenee di cellule che agiscono ed evolvono in un microambiente dinamico. Questi modelli ci permettono di studiare l'iniziazione del cancro, la competizione clonale, le interazioni delle cellule tumorali con il microambiente ospite e la risposta a diversi farmaci e combinazioni di farmaci.
Una descrizione dettagliata è disponibile su: process.innovation.ox.ac.uk.
Il sito web con la prima versione del software che implementa questa metodologia è: merlin.oncology.ox.ac.uk.

Il framework ABMGN (di cui sono mostrati i componenti nella figura) è stato sviluppato con l'ipotesi che il fenotipo di una cellula sia l'insieme delle caratteristiche osservabili risultanti dall'interazione tra il genotipo della cellula e l'ambiente circostante, che insieme determinano il comportamento della cellula dopo perturbazioni specifiche (come il trattamento farmacologico).

Il nostro obiettivo finale è utilizzare questi modelli per identificare i meccanismi di resistenza più probabili e prevedere il trattamento più appropriato per ciascun paziente.

L'analisi tradizionale delle vie molecolari e delle reti geniche ha fornito strumenti fondamentali per comprendere il comportamento delle cellule. Tuttavia, generalmente non prende in considerazione il microambiente della cellula, che è un fattore chiave nel determinare il fenotipo. Al contrario, ABMGN consente di identificare i determinanti del comportamento delle singole cellule, svelando allo stesso tempo le proprietà emergenti della crescita e dell’evoluzione multicellulare in un dato contesto ambientale. Il framework ci permette di modellare perturbazioni intrinseche (ad esempio, dipendenti dalle mutazioni) ed estrinseche (ad esempio, dipendenti dai farmaci) che si verificano contemporaneamente, e le loro interazioni, rendendolo ideale per studiare popolazioni eterogenee di cellule che agiscono ed evolvono in un microambiente dinamico. Per allenare questi modelli, sono necessari dati multi-omici e fenotipici. Stiamo integrando dati multi-omici provenienti da linee cellulari e coorti cliniche, nonché esperimenti CRISPR, prodotti nei nostri laboratori e in collaborazione con altri gruppi di ricerca.

2. Utilizzo dell'Intelligenza Artificiale per Integrare Più Omiche

La progressione del cancro e la risposta al trattamento sono influenzati da molteplici fattori e interazioni. Abbiamo una lunga esperienza nell'uso delle tecniche di machine learning per integrare i vari strati omici misurati nei campioni tumorali umani e derivare firme robuste e generalizzabili di fenotipi biologici specifici e di esiti clinici. Sfruttando e promuovendo le sinergie tra la ricerca in IA nel dipartimento di Scienze Informatiche dell'Università Bocconi, dove Francesca Buffa è professoressa ordinaria, e le scienze biomediche presso IFOM, intendiamo rafforzare questa area di ricerca per rispondere a domande fondamentali sulla biologia del cancro e sviluppare strumenti clinici utili.

Integrazione di dati di mutazione, amplificazione, trascrizione, metilazione e sequenziamento di miRNA in 15 tipi di tumore, per un totale di 7738 campioni clinici tumorali e normali, al fine di costruire una rete pan-cancro dell'associazione tra miRNA (nodi grigi) e caratteristiche fondamentali del cancro (nodi colorati). Dhawan et al, Nature Comm, 9, 5228 (2018).

Firma prognostica di miRNA validata nei sottogruppi di carcinoma mammario positivi e negativi al recettore degli estrogeni (ER). La firma è stata sviluppata utilizzando regressione lineare penalizzata con validazione incrociata annidata e leave-one-out. I miRNA identificati sono stati successivamente caratterizzati in numerosi studi di follow-up. Cancer Res. 71:5635-45 (2011). Featured in: Key Paper Evaluation. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Mar;12(3):323-30.

Analisi integrata di dati di mutazione, amplificazione ed espressione genica in 10 tipi di cancro (6538 campioni tumorali/normali), che ha rivelato un'amplificazione e sovraespressione comuni ma mutazioni rare nei geni metabolici. I principali driver candidati della disfunzione metabolica sono mostrati nei diversi tipi tumorali (vedi abbreviazioni nel manoscritto). Le tonalità di blu indicano una maggiore frazione di campioni con amplificazione e sovraespressione. Haider S et al, Genome Biol. 17(1):140 (2016).