Stefano Piccolo si è laureato a Padova (1991) dove ha anche conseguito il Dottorato di Ricerca (1995) lavorando con Giorgio Bressan sulla proteine della matrice extracellulare. Per il suo lavoro di ricerca post-dottorato, è entrato a far parte del gruppo di Edward De Robertis presso la University of California Los Angeles/Howard Hughes Medical Institute ed è poi tornato in Italia dove oggi è Professore Ordinario di Biologia Molecolare presso la Scuola di Medicina dell'Università di Padova.
Inizialmente i suoi studi si sono concentrati sulla funzione e la regolazione del segnale TGFβ sul'ubiquitinizzazione di Smad, identificando nuovi geni coinvolti in questa cascata di trasduzione del segnale e indagando la loro funzione nello sviluppo embrionale e nel cancro. Ha inoltre contribuito alla nozione che p53 mutante promuove la progressione tumorale opponendosi alla funzione di p63, svelando il ruolo di p63 e dei suoi geni target come soppressori di metastasi.
Successivamente, ha spostato l'attenzione verso la biologia del segnale di Hippo e dei suoi due fattori di trascrizione a valle, YAP/TAZ, un campo in cui ha realizzato varie scoperte pathfinding. In particolare, il suo contributo maggiormente innovativo è stato la scoperta che le cellule usano YAP/TAZ per tradurre l'informazione che ricevono dalle caratteristiche fisiche e strutturali del loro microambiente, della propria forma e organizzazione citoscheletrica.
La scoperta che la meccanotraduzione cellulare è un regolatore globale del comportamento delle cellule attraverso i fattori nucleari YAP/TAZ sta avendo effetti che trasformano la nostra comprensione della fisiologia e delle basi molecolari della malattia. Usando una combinazione di approcci sperimentali, Piccolo ha quindi delineato ruoli chiave di YAP/TAZ nelle cellule staminali e nel cancro, contribuendo all'opinione corrente che questi fattori siano determinanti molecolari degli attributi delle cellule staminali del cancro.
Piccolo ha ricevuto varie onorificenze per i suoi traguardi scientifici. È stato eletto membro dell'EMBO (2007), dell'Accademia dei Lincei (2014) e i suoi studi hanno valso vari riconoscimenti nazionali e internazionali, come il BIOTECH Award (1999), A. Minich award (2003); Swissbridge Award (2005), Chiara D'Onofrio Award (2007); Debiopharm Award (2011); Tartufari award (2012) e il Venosta-FIRC award (2012).