In uno studio pionieristico guidato dall'Istituto AIRC di Oncologia Molecolare (IFOM) a Milano, Italia, e dall'Università di Kyoto in Giappone, i ricercatori hanno svelato nuove intuizioni sull'interazione complessa tra la formazione dei micronuclei e l'attivazione della via cGAS-STING, un elemento chiave nella difesa immunitaria innata del corpo. Mettendo in discussione le credenze all'interno della comunità scientifica, questo sforzo collaborativo ha dimostrato che i micronuclei, contrariamente alle ipotesi precedenti, non attivano attivamente la risposta immunitaria innata, suggerendo la necessità di rivalutare il loro impatto sui processi cellulari come l'invecchiamento e la tumorigenesi.

I micronuclei, spesso formati a causa della malassegnazione dei cromosomi, erano precedentemente considerati attivatori della via cGAS-STING, un meccanismo di risposta critico al DNA estraneo all'interno della cellula. L'attivazione di questa via è stata collegata a vari esiti cellulari, inclusa la senescenza e la prevenzione del cancro. Tuttavia, le prove dirette che supportano il ruolo dei micronuclei nell'attivazione di cGAS sono state scarse, basandosi principalmente su dati correlativi piuttosto che su osservazioni dirette.

Per colmare questa lacuna, il team ha sviluppato una innovativa linea cellulare reporter, denominata FuVis2 (sistema di visualizzazione delle fusioni 2), che facilita l'induzione di fusioni cromosomiche e permette la visualizzazione diretta della formazione dei micronuclei usando marcatori fluorescenti. Attraverso un'accurata imaging delle cellule vive, i ricercatori hanno osservato che, sebbene il cGAS si leghi ai micronuclei durante la divisione cellulare, ciò non porta all'attivazione prevista di STING nel ciclo cellulare successivo.

Inoltre, lo studio ha rivelato che l'attivazione di STING in seguito all'irradiazione con raggi gamma, un metodo comune per indurre micronuclei, è in realtà indipendente dalla formazione di micronuclei. Questa attivazione è invece attribuita alla perdita di DNA mitocondriale nel citosol, spostando l'attenzione dai micronuclei all'integrità mitocondriale nel contesto dell'attivazione della via cGAS-STING.

Makoto T. Hayashi, capo del laboratorio “Instabilità Cromosomiche” dell'IFOM e Professore Associato Ospite all'Università di Kyoto, sottolinea l'importanza di questi risultati. "Il modello prevalente che i micronuclei attivano la via cGAS-STING è stato ampiamente accettato nella letteratura scientifica. I nostri risultati mettono in discussione questo modello e evidenziano l'importanza di rivedere queste ipotesi," nota Hayashi. Egli sottolinea inoltre la necessità di indagare l'integrità mitocondriale in studi futuri e di rivalutare il ruolo dei micronuclei nell'invecchiamento cellulare e nella tumorigenesi.

Questo studio non solo mette in discussione i paradigmi esistenti ma apre anche nuove vie per interventi terapeutici mirati alla via cGAS-STING, offrendo potenzialmente nuove strategie per la gestione delle malattie associate a disfunzioni immunitarie, inclusi i tumori. La ricerca sottolinea le complessità della via cGAS-STING e prepara il terreno per future indagini che potrebbero portare a trattamenti innovativi.

Supportato dalla Fondazione AIRC e dal progetto Laboratorio sul Campo dell'Università di Kyoto, che gestiscono congiuntamente il Laboratorio di Ricerca Congiunto IFOM-KU, questo studio esemplifica il potere della collaborazione internazionale nell'avanzare la nostra comprensione dei meccanismi di difesa cellulare e delle loro implicazioni per la salute umana.