Uno studio condotto da ricercatori dell’IFOM e pubblicato su The EMBO Journal rivela il ruolo della risposta integrata allo stress (ISR) nell’aumentare la sintesi della proteina MET, legato alla progressione tumorale e alla resistenza alle terapie. Questo studio, reso possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC e Fondazione Veronesi, apre nuove prospettive terapeutiche contro il cancro.

Milano, 23 gennaio 2025 - MET è un oncogene cruciale per la vita della cellula. Contiene infatti le istruzioni per produrre una proteina responsabile della regolazione della crescita, della sopravvivenza e della migrazione cellulare. Da tempo sappiamo che MET è espresso in eccesso nella maggior parte dei tumori, anche in assenza di alterazioni genetiche, dove promuove la progressione tumorale e la resistenza alle terapie. Nonostante studi approfonditi e di lungo corso, i meccanismi alla base di questa espressione alterata non erano finora chiari.

Per rispondere a questa domanda, il Dr. Dogus M. Altintas, parte di un gruppo di ricercatori IFOM, guidato dal Prof. Paolo M. Comoglio, ha scoperto che il microambiente ostile, che circonda la cellula tumorale è responsabile della espressione abnorme dell’oncogene MET. Partecipano allo studio Marina Cerqua, il Prof. Marco Foiani di IFOM e del CNR-IGM e la Prof.ssa Carla Boccaccio dell'Università degli Studi di Torino.

I risultati, recentemente pubblicati su The EMBO Journal, hanno svelato un nuovo meccanismo molecolare che collega la risposta allo stress cellulare alla espressione eccessiva di MET e alle sue conseguenze sulla crescita tumorale.

Che cos’è lo stress cellulare e la risposta integrata allo stress (ISR)?

“Lo stress cellulare è un fenomeno che si verifica quando le cellule incontrano condizioni avverse, quali la carenza di nutrienti, l’ipossia (bassi livelli di ossigeno) o l’esposizione a farmaci chemioterapici”, spiega il Dr. Altintas. “Come reazione le cellule attivano la cosiddetta risposta integrata allo stress (ISR, in lingua inglese Integrated Stress Response), un meccanismo molecolare di adattamento, conservato nel corso della evoluzione, che regola la sintesi proteica nelle cellule e favorisce la produzione di proteine che permettono la sopravvivenza in condizioni difficili. Nelle cellule tumorali - che si sviluppano in un ambiente ostile- l’ISR incrementa l’espressione dell’oncogene MET, e genera un vantaggio adattativo che favorisce la sopravvivenza, inclusa la resistenza ai farmaci.”

Risultati principali del gruppo di IFOM

I dati raccolti nello studio hanno rivelato che l’ISR incrementa la produzione della proteina MET. In particolare, alcuni elementi del suo mRNA agiscono come interruttori molecolari, aumentandone la sintesi in risposta allo stress. Tale espressione eccessiva permette alle cellule tumorali di sopravvivere, migrare e resistere ai trattamenti oncologici. Grazie a tecniche avanzate, tra cui tecniche di editing genetico basati su CRISPR/Cas9, il gruppo ha identificato gli elementi molecolari specifici nell’mRNA di MET che rispondono all’attivazione dell’ISR. Inoltre è stato dimostrato che l’inibizione dell’ISR riduce i livelli della proteina MET, compromettendo la sopravvivenza, la migrazione e la resistenza ai trattamenti delle cellule tumorali. “Questi risultati suggeriscono che utilizzare l’ISR quale bersaglio farmacologico potrebbe essere una promettente strategia per migliorare l’efficacia delle terapie contro il cancro”, aggiunge il Dr. Altintas. 

Un passo avanti nella ricerca sul cancro

I risultati ottenuti offrono nuovi spunti sull’intricato rapporto tra le cellule tumorali e il loro microambiente, segnando un progresso significativo nel campo della biologia del cancro. Come prossimo passo, il gruppo intende approfondire lo studio dell’ISR come potenziale vulnerabilità terapeutica delle cellule tumorali, aprendo nuove strade per contrastare la progressione della malattia.

Sostegno alla ricerca

Questo studio è allineato alla missione di IFOM di sviluppare soluzioni innovative contro il cancro ed è stato reso possibile grazie al generoso sostegno di Fondazione AIRC (IG-19 Grant al Prof. Paolo M. Comoglio, Numero 23820) e di Fondazione Umberto Veronesi ETS (Borsa di ricerca Post-dottorato al Dr. Dogus M. Altintas per gli anni 2023, 2024 e 2025).

Per consultare l’intero articolo: The integrated stress response drives MET oncogene overexpression in cancers

In fotografia il Professor Comoglio, accanto a lui la ricercatrice Marina Cerqua e il ricercatore Dogus Altintas.