Ubiquitina e trasmissione del segnale

Complessi molecolari e trasmissione del segnale è il programma di ricerca IFOM coordinato da Simona Polo dedicato allo studio di uno dei più importanti sistemi di comunicazione che la cellula utilizza per generare e trasmettere informazioni da cui dipendono molteplici processi cellulari.

Nonostante la sua complessità, la cellula conduce un'esistenza ordinata grazie a un sistema di comunicazione capillare tramite cui coordina in modo dinamico la molteplicità dei suoi componenti e degli eventi biologici interni ed esterni.

L'efficacia di questo sistema di comunicazione si basa su un preciso linguaggio molecolare, codificato da modificazioni chimiche apportate in maniera reversibile alle proteine cellulari. Queste modificazioni chimiche non vanno a stravolgere l'identità delle proteine, ma piuttosto ne animano le funzioni con dinamiche spazio-temporali finemente controllate e ne determinano il destino, segnando così anche il corso dei processi vitali della cellula. 

Una di queste modificazioni chimiche è l'ubiquitinazione che esercita un'influenza estesa a tutto il ciclo vitale della cellula, dalla proliferazione alla morte.

Un malfunzionamento in questo processo comunicativo può comportare conseguenze gravi sull'organismo, come anomalie nello sviluppo, patologie autoimmuni, neurodegenerative o tumorali. 

Il team guidato da Simona Polo è impegnato ad individuare la chiave di lettura del codice dell'ubiquitinazione, necessario per capire il corretto funzionamento di questo processo comunicativo e di conseguenza le sue aberrazioni.

La comunicazione è un aspetto fondamentale della vita di una cellula, e costituisce il sistema attraverso il quale essa coordina tutti gli eventi biologici interni ed esterni e risponde a eventuali cambiamenti.

Tra i linguaggi che le cellule adottano nel processo comunicativo, quello dell'ubiquitinazione è oggi ritenuto dagli scienziati uno dei più complessi e affascinanti. 

Fino a poco più di una decina di anni fa si pensava che il senso dell'ubiquitinazione - l'aggancio dell'ubiquitina a una proteina - fosse uno solo: la distruzione del fattore proteico marcato da questo specifico segnale molecolare.

Oggi, con il determinante contributo delle ricerche condotte da Polo,  sta emergendo un ruolo inedito ed estremamente complesso dell'ubiquitina nel sistema comunicativo della cellula e la sua capacità di trasmettere molteplici segnali - di attivazione, degradazione, localizzazione, interazione e altri ancora - a svariati fattori proteici.

Il programma diretto da Simona Polo è finalizzato a capire il ruolo specifico dell'ubiquitina nella trasmissione dei segnali cellulari e in particolare a caratterizzare le modificazioni che l'ubiquitinazione apporta ai fattori proteici interessati e gli effetti che queste modificazioni possono produrre sulla loro struttura e funzionalità.

A questo scopo il programma Ubiquitina e trasmissione del segnale si focalizza sulla funzione dell'ubiquitina nella comunicazione tra ambiente circostante e ambiente interno alla cellula.

Questa comunicazione è mediata da fattori di crescita, nutrienti o altro e si trasmette all'interno della cellula grazie all' endocitosi e traffico intracellulare. L'esecuzione corretta di questi processi è essenziale per la vita delle cellula e dei tessuti e, in ultima analisi, dell'organismo.

Quando il messaggio non viene trasmesso e interpretato fedelmente, la cellula corre il rischio di proliferare in maniera incontrollata, andando incontro a trasformazioni maligne.

Per decifrare il codice dell'ubiquitina il team diretto da Polo oltre a diversi approcci classici di biologia cellulare e molecolare e di biochimica. ricorre a tecniche sofisticate come la cristallografia a raggi X che, penetrando intimamente nell'architettura delle molecole, permette di visualizzare tridimensionalmente le modificazioni apportate dall'ubiquitina alle proteine bersaglio o come essa stessa viene attaccata dai diversi enzimi dedicati al processo.

Per analizzare la comunicazione cellulare nel suo insieme, è fondamentale l'impiego di tecnologie proteomiche, che consentono di studiare su larga scala l'intero patrimonio cellulare di proteine che viene modificato attraverso l'ubiquitina, in risposta a un particolare stimolo.

I processi cellulari regolati attraverso l'ubiquitinazione sono numerosi e toccano potenzialmente tutti gli aspetti della vita di una cellula. Di conseguenza altrettanto numerose sono le vie di trasmissione del segnale che, in caso di alterazione di questo meccanismo, risulterebbero gravemente compromesse, dando origine a vari tipi di tumore. 

Emblematico è, ad esempio, il caso di BRCA1, una proteina che interviene nella risposta di danno al DNA la cui funzione è trasferire molecola di ubiquitina al suo bersaglio. Mutazioni nel gene BRCA1 sono chiaramente associate a carcinoma ovarico: nelle cellule tumorali infatti BRCA1 mutata e non è più in grado di mediare l'ubiquitinazione, un processo essenziale affinché la lesione al DNA sia riconosciuta e riparata.

Il carcinoma ovarico è un esempio ma sono tanti i casi in cui l'origine o la progressione di un tumore è riconducibile a un malfunzionamento all'interno del processo di ubiquitinazione.

Le ricerche condotte nell'ambito del programma IFOM Ubiquitina e trasmissione del segnale mirano a comprendere meglio i meccanismi molecolari alla base di queste patologie e ad individuare - nel  sistema di comunicazione dell'ubiquitina - I bersagli su cui puntare per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici.